《口袋妖怪黑白》和《口袋妖怪黑白2》的区别主要体现在以下几个方面：
剧情不同
《口袋妖怪黑白》：游戏的主角是一位刚踏上游历合众之行，梦想成为神奇宝贝大师的年轻人。游戏最初，玩家会在红豆杉博士提供的新手口袋妖怪藤藤蛇、暖暖猪和水水獭中挑选一只当成自己的搭档。游戏的目的是为了收集合众地区的八枚道馆徽章，最后挑战联盟的四天王和冠军以过关。
《口袋妖怪黑白2》：玩家同强敌自合众地区的西边桧扇市开始旅行，自白露处领取他们的新手口袋妖怪。与其它口袋妖怪主系列游戏相同，玩家游历整个地区，挑战道馆训练家们以集齐手腊八个道馆徽章，并前往挑战联盟的四天王与冠军。
发行时间不同
《口袋妖怪黑白》：游戏最初于2010年9月18日在日本发行，以后于2011年3月在欧洲、北美和澳大利亚发行。
《口袋妖怪黑白2》：于2012年6月23日发行于日本任天堂DS平台，北美、欧洲和澳洲则于2012年10月开售。
精灵方面
《口袋妖怪黑白2》：增加了新的精灵凯路迪欧、美洛耶塔，以及酋雷姆提升新形态“黑色酋雷姆”和“白色酋雷姆”。此外，龙卷云、雷电云、土地云也提升了“灵宠形状”。
冒险方面
《口袋妖怪黑白2》：因为合众地图的改变，发生了新城市与新道馆。新设施口袋妖怪世界淘汰赛，能够和口袋妖怪正篇系列全部道馆馆主与冠军对决。新设施精灵坞，根据自己选择剧情来拍摄电影，根据挑选的情节进行各种对决，巨大化的精灵可以直接在战斗中登场。黑色城市与白色森林的住户系统撤销，现在能随意切换自己游戏中黑色城市或白色森林的出现。
其他差异
封面与精灵：黑白2的封面与黑白对应的精灵正好相反，黑2的封面是黑色酋雷姆，白2的封面是白色酋雷姆。前五世代主系列作品中只有黑白版2不能在一周目获得封面口袋妖怪。
城市与道馆：4号路在两个版本中的外貌大幅差异，黑2是建设中的大楼，白2是挖掘中的古代遗迹。反转山的山洞在两个版本中的地形不同，但主要出口的位置固定。双龙市在黑2中呈现近未来外观，在白2中呈现自然外观。冠军之路在两个版本中的地形略有差异，但训练家的位置大幅不同。
钥匙系统：通关之后，黑2获得“挑战钥匙”，白2获得“助手钥匙”。黑色摩天楼第五区通关后，黑2获得“摩天楼钥匙”，白2获得“树洞钥匙”。捕捉雷吉洛克后，黑2获得“铁钥匙”，白2获得“冰山钥匙”。
总的来说，《口袋妖怪黑白2》在剧情、精灵、冒险等方面都有所改进和增加，为玩家提供了更加丰富和深入的游戏体验。
